I. Mở đầu: Bệnh tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tại Hoa Kỳ và các nước phát triển. Các hướng dẫn của các hiệp hội luôn hướng đến ngăn ngừa tiên phát và thứ phát bệnh tim mạch, đặc biệt là ĐMV qua việc điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển.

- Trong thực hành, có một tỉ lệ đáng kể 20% bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ kinh điển vẫn tiến triển đến sự cố tim mạch mặc dù đã sử dụng thang điểm nguy cơ Framingham để dự đoán nguy cơ toàn bộ

- Vấn đề được đặt ra là làm sao có thể dự đoán và ngăn ngừa các sự cố tim mạch ở những người thiếu các yếu tố nguy cơ kinh điển.

- Trong hai thập niên qua, nhiều chỉ điểm nguy cơ có tiềm năng là yếu tố nguy cơ đã được đề xuất, đánh giá nhưng hầu hết đã bỏ cuộc. Ngày nay, CRP, Lp-PLA2 trong số các chỉ điểm nguy cơ tim mạch có mặt trong thực hành, có thể trở thành những ứng viên yếu tố nguy cơ tim mạch trong tương lai.

II. Chỉ điểm nguy cơ tim mạch “mới”

- Định nghĩa: Chỉ điểm sinh học là thông số có thể đo lường và xác định số lượng được (nồng độ enzyme, hormone, phân bố genotype trong quần thể…) mà có vai trò như một chỉ số đánh giá về sức khỏe, tình trạng sinh lý như nguy cơ bệnh, rối loạn tâm thần, phơi nhiễm môi trường và tác động của nó

- Phân biệt yếu tố nguy cơ tim mạch với chỉ điểm nguy cơ tim mạch

- Trong thuật ngữ hiện nay, nhiều tác giả sử dụng khái niệm chỉ điểm nguy cơ tim mạch (CV risk marker) nhằm tránh nhầm lẫn với yếu tố nguy cơ tim mạch (CV risk factor).

- Yếu tố nguy cơ là thành tố tham gia vào quá trình bệnh sinh của một bệnh mà điều trị làm giảm mức độ của nó sẽ làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh.

Tìm mối liên hệ nhân quả giữa các chỉ điểm sinh học

Tăng Troponin (bio-marker)-----------à Tăng hậu quả (tử vong)

(1) Có cách nào giảm Troponin hay không?

(2) Điều trị làm giảm Troponin có làm giảm tử vong hay không ?

Khi giải quyết được 2 câu hỏi này thì troponin mới được công nhận là yếu tố nguy cơ

Trái với yếu tố nguy cơ, chỉ điểm nguy cơ là thành tố đo đếm được có liên hệ với sự hiện diện hoặc nguy cơ của bệnh mà không cần mối liên hệ nhân quả.

1.  Homocystein:

- Homocystein là một A.a có chứa nhóm sulfhydryl được tạo ra từ việc khử methyl của methionin trong chế độ ăn.

- Thành phần này liên quan với rối loạn chức năng nội mạc, gia tăng oxy hóa LDL cholesterol, suy giảm yếu tố dãn mạch, hoạt hóa tiểu cầu và stress oxy hóa.

- Người ta ghi nhận có sự xơ vữa mạch máu nặng xãy ra ở trẻ em và thanh niên có khiếm khuyết men cystathione beta synthase với nồng độ homocystein tăng đến >100µmol/L. 

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. 

N Engl J Med 2006;354:1567-77

- Các TNLS lớn gần đây cho thấy: giảm được nồng độ homocystein máu với điều trị bằng thuốc nhưng không làm giảm được nguy cơ tim mạch (nhồi máu, đột quị và tử vong tim mạch) khi so với giả dược.

- Những giả thuyết cho kết quả không mong muốn này là :

+ Homocystein có thể là đại diện cho một quá trình nào khác.

+ Có thể việc đưa acide folic và B12 vào chu trình methyl hóa quá mức với mục đích điều trị sẽ tạo ra ADMA (asymmetrical dimethylargine) ở nội mạc, sẽ trung hòa hết tác dụng hạ homocystein

2. hs-CRP

- hs CRP- một phân tử 5 tiểu đơn vị 1,15 kDa là chất phản ứng trong phase cấp kinh điển, được tạo ra từ gan khi đáp ứng với kích thích viêm từ cytokine (interleukin-6) . Tuy nhiên gần đây, các nhà nghiên cứu nhận thấy các mô khác như tổn thương xơ vữa ở người, tế bào cơ trơn mạch vành, tế bào nội mô ĐMC, tế bào mỡ thận, neuron, đại thực bào phế nang cũng tham gia tạo CRP.

- Các xét nghiệm thường qui chỉ phát hiện khi có tăng CRP rõ rệt thường gặp trong các bệnh lý viêm nhiễm kinh điển. Tuy nhiên nhờ đến sự phát triển kỹ thuật, xét nghiệm với độ nhạy cao cho phép phát hiện sự gia tăng dù rất nhỏ nồng độ CRP ở những người có tình trạng viêm nhẹ hoặc không rõ ràng (trong sinh huyết khối xơ vữa).

Các nghiên cứu tiền cứu về vai trò của hs CRP trong dự đoán nguy cơ tim mạch

Biểu đồ 1: Các chỉ điểm viêm nhiễm và nguy cơ tương đối NMCT trong tương lai ở nam giới khỏe mạnh. (Theo Libby and Ridker. Circulation 1999;100:1148–50)

Biểu đồ 2: Các nghiên cứu tiền cứu về CRP và sự cố tim mạch. (trích lại từ

Biomarkers in Heart Disease-The AHA Clinical Series, 2008, p165).

                   Các nghiên cứu tiền cứu về tác động làm giảm hs CRP lên tiên lượng

- Thử nghiệm CARE là thử nghiệm đầu tiên chứng tỏ trị liệu statin ngoài việc hạ thấp nồng độ LDL còn làm giảm nồng độ hsCRP. Những tư liệu này phù hợp với kết quả nghiên cứu phòng xét nghiệm chứng minh vai trò kháng viêm cũng như tác dụng hạ lipid máu của statin.

- Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study  (AFCAPS/TexCAPS)17 cũng cho thấy những người có LDL-C thấp nhưng hsCRP cao sẽ có hiệu quả với điều trị statin trong khi những người có LDL-C thấp và hsCRP thấp thì không cho thấy hiệu quả tương tự

- Thử nghiệm JUPITER dựa trên một giả thuyết cho rằng liệu giảm nồng độ hsCRP với statin ở người có LDH-C bình thường có làm giảm được nguy cơ các sự cố tim mạch (tử vong tim mạch, NMCT, đột quị, tái thông động mạch) hay không?

+  Nghiên cứu tiến hành ở 17.802 người không triệu chứng (nam ≥50t, nữ ≥60t) và không có tiền sử BMV, đột quị, tiểu đường nhưng có xét nghiệm tầm soát ban đầu HDL-C≤130 mg/dL (≤3.36 mmol/L) và hsCRP ≥2.0 mg/L.

+  Những người tham gia nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên mù đôi để sử dụng 20 mg/ngày với rosuvastatin hoặc giả dược với dự trù nghiên cứu sẽ được theo dõi trong 4 năm.

+  Tuy nhiên, chấm dứt thử nghiệm sớm hơn mong đợi vào tháng 3 năm 2008.Thử nghiệm đã cho thấy ở những người không triệu chứng có hsCRP cao nhưng LDH-C bình thường việc điều trị phòng ngừa tiên phát với statin làm giảm nguy cơ sự cố tim mạch phối hợp 44% và giảm được nguy cơ tử vong chung 20%. 

                                                      Sử dụng hs-CRP trong lâm sàng

Sau đây là hướng dẫn của Viện Hàn Lâm Quốc Gia về Sinh Hóa Hoa Kỳ 2009:

- Để xác định nồng độ hs-CRP có thể thực hiện lúc đói hoặc không đói, ở những bệnh nhân ổn định về chuyển hóa, không mắc các bệnh nhiễm trùng hoặc bệnh cấp tính.

- Nếu nồng độ hs-CRP <3mg/L, không cần xét nghiệm lại.

- Nếu nồng độ >3mg/L nên xét nghiệm lại ít nhất 2 tuần khi tình trạng chuyển hóa ổn định, không có bệnh nhiễm trùng và không bệnh cấp tính. Với 2 lần có trị số thấp nên xem xét đó là giá trị thực của bệnh nhân. 

- Nếu nồng độ ≥10mg/L, trị số này có thể liên quan với nguy cơ bệnh tim mạch. Tuy nhiên những tình trạng khác như nhiễm trùng đang hoạt động, các tình trạng viêm nhiễm khác có thể chịu trách nhiệm cho sự gia tăng này

Với xét nghiệm hs-CRP chuẩn người ta có thể phân loại như sau:

a/ nguy cơ thấp: <1,0mg/L

b/ nguy cơ vừa: 1,0-3,0mg/L

c/ nguy cơ cao: >3,0mg/L

d/ nguy cơ rất cao: >10mg/L

Khác biệt nồng độ theo quần thể: Trong một nghiên cứu của Canada, nồng độ CRP trung bình ở 4 nhóm chủng tộc là 3.74 mg/L ở người thổ dân, 2.59 mg/L ở người Nam Á, 2.06 ở người Châu Âu, và 1.18 mg/L ở người Trung hoa (p < 0.0001) .

3. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2)

- Lp-PLA2 enzyme sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào, ít hơn ở monocyte, tiểu cầu, tế bào mast. Gắn vào LDL (80%), HDL (15-20%)

- Lp-PLA2 sẽ thủy phân các phospholipid đã oxy hóa của LDL thành acid béo oxy hóa và lysophosphatidylcholine

Lp-PLA 2 là chỉ điểm đặc hiệu cao cho tổn thương mạch máu mà nó không ảnh hưởng bởi nhiễm trùng thông thường và bệnh viêm khớp, có biến động sinh học thấp. Đây là điểm ưu thế khi so với hs CRP (chỉ điểm của viêm nhiễm hệ thống).

Nồng độ Lp-PLA 2 có thể giảm khi điều trị với các thuốc hạ lipid máu như statin, niacin, fenofibrate, acid béo omega-3 và ezetimibe. Tuy nhiên, chưa có dữ liệu nào về nồng độ đích khi điều trị với các thuốc trên để cải thiện hậu quả lâm sàng. Hiện nay, chất ức chế Lp-PLA 2 đang tiến hành nghiên cứu ở phase 2 và 3.

4. Lipoprotein (a)

1

- Sự phức tạp về cấu trúc và chuyển hóa của Lp (a) cản trở áp dụng Lp(a) trong lâm sàng.

- Nồng độ Lp(a) cao nhất có khả năng gia tăng 70% nguy cơ bệnh mạch vành so với người có nồng độ thấp nhất

- Cho đến nay, không có nghiên cứu cho thấy Lp(a) giảm với điều trị statin.

5. Fibrinogen

- Fibrinogen huyết tương là yếu tố ảnh hưởng đến kết dính tiểu cầu, độ quánh của máu và tương tác với gắn plasminogen huyết tương , phối hợp thrombin thực hiện bước cuối cùng tạo thành cục máu đông và đáp ứng với tổn thương mạch máu.

- Trong một tổng phân tích cho thấy sau khi điều chỉnh tuổi và giới thì cứ mỗi gia tăng 1 g/L fibrinogen thì tỉ suất nguy hại đối với bệnh mạch vành là 2,4 và đối với đột quị là 2,1.

- The Bezafibrate Infarction Prevention Trial, the HERS trial và the Women's Health Initiative không cho thấy giảm được sự cố tim mạch mặc dù một số nhóm thuốc ( fibrate, hormone) có làm giảm được nồng độ fibrinogen máu.

III. Kết luận

- Trong các chỉ điểm nguy cơ ở trên chỉ có một số chỉ điểm có thể tiềm năng trở thành yếu tố nguy cơ đó là hsCRP và Lp-PLA2.

- Tuy nhiên, những chỉ điểm này hiện tại vẫn chưa có chất ức chế đặc hiệu nhằm làm giảm sự cố tim mạch như mong muốn. Do đó, vai trò của các chỉ điểm nguy cơ hiện nay vẫn là giúp tái phân nhóm nguy cơ ở bệnh nhân có nguy cơ trung bình theo yếu tố nguy cơ kinh điển.

Những BN nào cần sử dụng các chỉ điểm sinh học “mới”

BS. NGUYỄN HỮU TRÂM EM

Khoa Tim mạch – BV Hoàn Mỹ Sài Gòn